Radu Șerban a ocupat tronul Țării Românești de trei ori (octombrie 1601, iulie 1602-1610, mai – septembrie 1611). A contribuit alături de alți boieri la detronarea lui Simion Movilă, devenind astfel, pentru prima dată, domnul Țării Românești.
Prima sa domnie este însă efemeră, deoarece pierde tronul în favoarea lui Simion Movilă în urma bătăliei din 15 august 1601 de la Râmnicu Sărat. Radu Șerban se retrage în Transilvania, unde prestează jurământ de credință împăratului austriac Rudolf al II-lea în schimbul ajutorului acordat de acesta în vederea preluării scaunul domnesc din Țara Românească.
Radu Șerban preia din nou tronul Țării Românești în iulie 1602. Reușește să respingă atât atacurile polonilor care-l susțineau pe Simion Movilă, cât și pe cele ale turcilor, care-l favorizau pe Radu Mihnea.
Numirea lui Moise Székely în fruntea Transilvaniei, omul turcilor, complica și mai mult situația lui Radu Șerban, care ia decizia să atace Transilvania. În bătălia de la ”moara” de hârtie de la Brașov, trupele muntene le înving pe cele transilvănene. În timpul acestui conflict principele Moise Székely își pierde viața.
Atacurile repetate ale tătarilor și turcilor îl determină pe voievodul muntean să încheie pace cu turcii.
Relațiile cu Transilvania devin tensionate odată cu domnia lui Gabriel Báthory, care urmărea ocuparea Țărilor Române. În iarna lui 1610 se iscă un conflict între cei doi, care se termină cu refugiul lui Radu Șerban în Moldova. Aici, domnul muntean încheie un tratat cu forțele habsburgice, cu ajutorul cărora reușește să preia tronul Țării Românești, însă pentru o scurtă perioadă de timp.
Atacurile succesive ale lui Gabriel Báthory, ale turcilor și ale tătarilor l-a făcut pe Radu Șerban să ia calea pribegiei, stabilindu-se definitiv la Viena, unde a și murit pe 13 martie 1620. Radu Șerban a fost înmormântat în Biserica Sf. Ștefan din Viena. În 1640, fiica sa, cu ajutorul lui Matei Basarab, i-a adus osemintele în țară și le-a reînhumat la Mănăstirea Comana, ctitoria sa.
