A ocupat pe rând portofoliile ministelor Justiției, Finanțelor, Internelor, Agriculturii și Domeniilor, Industrie și Comerț, Afacerilor Străine. A fost numit președinte al Consiliului de Miniștri în locul lui Gheorghe Argeșanu, ocupând această funcție pentru puțin timp, în perioada septembrie – noiembrie 1939.

Carol al II-lea l-a numit în această funcție datorită simpatiilor sale față de Coroană. Constantin Argetoianu era adeptul unei instituții monarhice puternice, care să aibă prerogativele mărite în timp ce rolul Parlamentului trebuia diminuat. Din postura de prim-ministru, a continuat măsurile drastice luate de Argeșanu împotriva legionarilor, a rezolvat problema refugiaților polonezi și a tezaurului Poloniei sosite pe teritoriul României, a reorganizat partidul unic al lui Carol al II-lea la nivel național.

După izbucnirea celui de-al doilea război mondial, a dorit să creeze un ”bloc al statelor neutre”, însă inițiativei sale s-au opus Germania, Uniunea Sovietică, Italia, Bulgaria și Ungaria. Față de ultimatumul sovietic, Argetoianu s-a aflat de partea celor care susțineau cedarea Basarabiei și Bucovinei de Nord fără rezistență armată.

În perioada 1944-1946, Constantin Argetoianu a trăit în Elveția. Se reîntoarce în țară, în 1946, intrând din nou în viața politică. Comuniștii îl arestează în 1950 și îl închid la Sighet, unde moare în 1953.